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六、无创呼吸支持
无创呼吸支持是指任何不需要通过气管插管进行的呼吸支持，包括CPAP，通过鼻导管或鼻面罩进行的NIPPV及湿化高流量鼻导管吸氧。这些通气方式对肺损伤较小，如果病情允许，可取代机械通气用于RDS治疗。越早开始CPAP，越能避免机械通气，出生后立即开始CPAP可以减少使用肺表面活性物质和机械通气的必要性，并且轻度RDS患儿医院。机械通气拔管后进行CPAP，压力设置pxH2O，可以避免再插管。目前没有证据表明经鼻CPAP不同设备之间在远期预后方面存在差异。但是与机器相连的导管十分重要，相比之下较短的双鼻导管优于较长的单鼻导管，一项小型研究建议鼻面罩吸氧可能是避免插管最好的措施。
近年来，NIPPV已成为替代CPAP的一个常用方法。NIPPV与经鼻CPAP相比可能具有重要的生理学优势。不同NIPPV方式之间存在许多差异，在3项小型试验中，试验人员在患儿拔管后使用同步NIPPV和CPAP进行对比，发现无论哪种NIPPV方式都能避免再插管，在治疗呼吸暂停方面可能优于经鼻CPAP，并且不影响患儿远期预后。NIPPV还可作为呼吸支持的主要模式，并能改善患儿呼吸预后。在自主呼吸同时进行同步经鼻通气不会影响其效果。NIPPV试验是一项旨在推动NIPPV研究的大型国际多中心临床随机对照试验，该试验主要观察两种支持方法对BPD发生率的影响，试验共招募例超低出生体重儿，结果显示随机分配的NIPPV组和CPAP组之间差异无统计学意义。
尽管目前还缺乏疗效和安全性方面高质量随机对照试验证据，但高流量鼻导管吸氧在一些中心作为代替CPAP的备选方法用于早产儿。如果用于替代CPAP，对于1kg的新生儿湿化混合空气流量通常设定在2-4L/min，对于出生体重较大的患儿流量设定在4-6L/min。但高流量鼻导管吸氧流量2L/min时会导致呼吸末正压(PEEP)水平难以控制，因此在广泛推荐该无创呼吸支持方法前，还需将该方法与CPAP进行进一步比较评估。
推荐：
1．对于所有RDS高危新生儿，例如胎龄30周而无需机械通气，应在出生后立即开始CPAP，直到临床情况好转并平稳(A)。
2．CPAP设备并不重要，但应使用较短的双鼻孑L塞或面罩，起始压力应设定在至少pxH2O(A)，之后CPAP压力取决于患儿临床病情、氧合和灌注情况(D)。
3．RDS最佳治疗方案是在CPAP同时尽早开始肺表面活性物质治疗(A)。
4．NIPPV可以减少CPAP无效患儿拔管失败的风险，但NIPPV与CPAP比较可能不具备明显的远期优势(A)。
七、机械通气策略
机械通气的目的是保持患儿可以接受的血气指标，并尽可能减少肺损伤、血流动力学障碍及其他不良事件（如导致神经系统损伤的低碳酸血症）的发生。虽然机械通气会损伤肺组织，但对于许多CPAP治疗无效的RDS患儿是十分必要的。机械通气包括传统的间歇正压通气(IPPV)和高频振荡通气(HFOV)。现代呼吸机通过软件和流量传感器实现同步化并能控制潮气量。HFOV和传统IPPV效果相同，与通气模式相比通气方法更为重要，对于不同的患儿应采用最合适最有效的通气方法。对于IPPV治疗无效的严重呼吸衰竭患儿可以使用HFOV进行抢救以减少肺气漏的发生，但可能会增加脑室内出血的发生。
机械通气的目的是达到最佳肺容量后以恰当的PEEP或HFOV持续肺扩张压(CDP)使肺在整个呼吸周期始终保持扩张，肺部情况达到稳定。肺损伤短期内会导致肺气漏如气胸或间质性肺气肿，远期会导致BPD。为了确定常频机械通气最佳PEEP，每次明显调高PEEP后都要根据患儿Fi0，和PaCO,变化及呼吸力学改变进行评估。调整气道压力过程中，出现血氧饱和度不佳时的闭合压力基础上增加l-50pxH2O就是HFOV最佳持续肺扩张压。如果机械通气患儿在肺表面活性物质治疗后出现病情恶化，或平均气道压力增加后患儿出现吸入氧浓度增加，都应考虑肺过度充气。低碳酸血症易导致BPD和脑室周围白质软化，应避免发生。
降低机械通气患儿病死率和BPD发生率的最好方法是使用目标潮气量进行同步机械通气。潮气量的初始设定为4-5ml/kg，然后，根据患儿PaCO，和呼吸动力学进行调整，需要注意的是，随着患儿出生后日龄的增加所需的潮气量也会增加，尤其是超低出生体重儿。
当达到满意的气体交换并且出现自主呼吸时应立即撤机。一旦RDS患儿病情平稳，血气分析结果在可接受范围时应积极拔管，改为CPAP。即使是最不成熟的早产儿，当常频通气模式下平均气道压力6-pxH2O或者HFOV持续肺扩张压8-pxH2O时一般能成功拔管。对于极早早产儿，延长一段时间低频率机械通气并不能提高拔管成功率。使用目标潮气量和压力支持的同步通气，使得表面活性物质治疗后能自动降低吸气峰压，可预防低碳酸血症和肺损伤、缩短机械通气时间。
研究表明通过气管插管进行机械通气与之后发生的BPD和神经系统后遗症有关。目前有许多策略专门用于提高无创通气成功率和缩短机械通气时间，这些策略包括咖啡因治疗，可允许性高碳酸血症及出生后激素治疗。
（一）咖啡因治疗
甲基*嘌呤用于治疗早产儿呼吸暂停，提高机械通气拔管成功率已有相当长的时间。咖啡因治疗早产儿呼吸暂停(caffeineforapneaofprematurity，CAP)研究在新生儿咖啡因治疗的远期效果方面给出了答案。该研究将例出生体重0g的新生儿随机分组，在出生后10d内开始分别给予咖啡因和安慰剂，并持续给药直到临床医生认为可以停药。结果发现咖啡因治疗组与安慰剂组相比平均提早1周撤机，并且BPD发生率显著降低。随访18个月同样显示咖啡因组预后得到改善，患儿病死率或神经系统残疾发生率降低，脑瘫和认知落后发生率降低。随访第5年时，两组之间差异无统计学意义，但同时也没有出现负面影响。对使用机械通气的患儿越早开始咖啡因治疗，获益越多。咖啡因治疗应作为极早早产儿RDS常规治疗的一部分以提高拔管成功率，降低BPD发生率。
（二）可允许性高碳酸血症
尽管目前尚无明确证据表明可允许性高碳酸血症能改善远期预后，但是可允许性高PaCO,水平可以缩短机械通气时间，并已用于临床。允许一定程度高碳酸血症的撤机方案可以提早拔管，缩短机械通气时间。该方案所允许的pH水平在前5d内最低为7.22，5d之后为7.20，并已被广泛接受。
（三）出生后激素治疗
BPD治疗不在本指南范围内，但一些接受气管插管的RDS患儿会出现肺损伤和炎症，最终进展为呼吸机依赖。地塞米松可以有效促进拔管，降低BPD发生率，但存在明显的远期不良反应，包括出生第1周内使用激素会增加发生脑瘫的风险。患儿发生BPD的风险越大，激素治疗越有可能利大于弊。目前不推荐超早期和大剂量激素治疗。年美国儿科学会推荐对出生1-2周后仍依赖呼吸机的患儿可考虑使用低剂量地塞米松[0.2mg/（kg．d）]治疗。也有病例研究显示更低剂量的地塞米松[0.05mg/(kg．d)]可促进拔管成功。有人认为氢化可的松潜在不良反应更小，因此有些中心还使用氢化可的松促进拔管。
推荐：
1．其他呼吸支持治疗无效时应使用机械通气(B)，尽量缩短机械通气时间，以减少对肺组织的损伤(B)。
2．应使用目标潮气量通气以缩短呼吸机使用时间，降低BPD发生率(A)。
3．高频振荡通气可作为抢救性治疗(B)。
4．撤机过程中可允许中等程度高碳酸血症，但需保持pH7.22(B)。
5．低碳酸血症会增加BPD和脑室周围白质软化发生风险，应避免发生(B)。
6．咖啡因可用于治疗新生儿呼吸暂停并能促进撤机(A)。咖啡因也可用于存在需要机械通气风险的患儿，如需要使用无创呼吸支持的出生体重0g的患儿(B)。
7．对机械通气1-2周后仍不能拔管的患儿可使用短疗程低剂量或极低剂量地塞米松治疗，促进拔管(A)。
八、败血症的预防性治疗
先天性肺炎临床表现可能类似RDS，虽然大肠杆菌和其他病原也常见到，但最常见的病原体是B族链球菌。因此，一直以来认为对所有RDS患儿最好进行血培养筛查，同时寻找败血症的证据如中性粒细胞减少或C反应蛋白升高，等待血培养结果的同时开始抗生素治疗。但这种常规抗生素治疗方法值得商榷，因为目前没有证据支持该方法，同时早产儿长时间经验性抗生素治疗易产生包括NEC在内的一系列不良反应。对已知B族链球菌定植的产妇在分娩时给予抗生素治疗可以减少早发型新生儿败血症的发生，但是已发表的研究存在较大的偏倚，目前尚无证据表明该治疗能降低病死率。对于RDS低危病例如择期剖宫产，目前认为不需常规使用抗生素。对那些开始抗生素治疗的患儿，应在尽可能短的时间内明确有无败血症。近年提出对于出生体重g新生儿应常规预防性使用抗真菌药物氟康唑或制霉菌素以降低侵袭性真菌感染发生率，但在大多数中心该并发症的发生率非常低。
推荐：
1．可以使用抗生素治疗RDS患儿直至排除败血症，但应尽可能使用窄谱抗生素并缩短疗程。常用方案包括青霉素或氨苄青霉素联合一种氨基糖苷类(D)。一旦排除败血症应立刻停用抗生素(C)。
2．在侵袭性真菌感染高发的中心，推荐对出生体重g或胎龄≤27周的患儿预防性使用氟康唑，出生后第1天开始给药，每次3mg/kg，每周2次，连续用药6周(A)。
九、支持治疗
为了使RDS患儿有最好的预后，必须给予最佳的支持治疗，包括维持正常体温，合理的液体管理，良好的营养支持及循环支持以维持足够的血压和组织灌注。
（一）体温、液体和营养管理
远红外辐射加热床可用于产房初步复苏稳定生命，也可用于NICU。但是与暖箱相比，尽管使用隔热板，远红外辐射加热器仍会增加非显性失水，因此应尽可能减少使用时间。将早产儿置于暖箱中，伺服控制的皮肤温度设定在36.5℃可以降低新生儿病死率。早产儿暖箱应具有较高的相对湿度(%-80%)以减少非显性失水，但目前缺乏临床研究数据，不同中心的设定值差别较大。皮肤接触和袋鼠式护理作为一种最大程度保持母婴亲密的手段在临床应用逐渐增多，甚至用于一些接受机械通气的患儿。
液体管理对于新生儿的护理治疗十分重要，但它对RDS的整个病程没有影响。大多数方案都推荐早期开始补液，在生后前几天根据患儿具体情况如液体平衡、体重变化和血清电解质水平，逐渐增加补液量。适度限制液体摄入会导致早期体重下降增多，但在降低动脉导管开放(PDA)和NEC发生率方面具有积极的作用。目前没有证据支持对RDS患儿使用利尿剂。新生儿出生后体重下降通常出现在生后前几天内，受到早期营养管理的影响。
出生后立即开始强化营养，能减少出生后体重下降，尽量避免出生后长时间的生长受限。最初应限制肠内喂养量，以肠外营养方式提供足够热量和氨基酸，防止能量负平衡，通过增加蛋白质合成和氮潴留促进早期生长发育。应尽早开始使用1O-20ml/(kg．d)母乳进行微量肠内或营养性喂养，促进胃肠道功能的发育和成熟。Cochrane系统评价表明微量营养性喂养、早期开始喂养或较快加奶并不会增加NEC的风险。如果初始喂养时不能使用母乳，捐赠母乳可能优于配方奶，因为它能减少发生NEC。
推荐：
1．应始终维持体温在36.5-37.5℃(C)。
2．患儿置于暖箱时，起始静脉补液量应为70-80ml/(kg．d)，极度不成熟患儿可能需要更多(D)。
3．应根据血清钠水平和体重丢失情况调整补液量(D)。
4．出生后数天内应限制补钠，尿量增多后逐渐开始补钠，同时密切监测液体平衡和电解质水平(B)。
5．应在生后第1天开始肠外营养以避免生长受限，如果耐受良好，应快速加至蛋白3.5g/(kg．d)，脂肪乳剂3.0g/(kg．d）(C)。
6．应在出生后第1天开始微量肠内喂养(B)。
（二）血压、组织灌注的维持及动脉导管开放的治疗
低循环血流量和低血压治疗对预测患儿远期预后不良十分重要。早产儿血压与循环血量之间并不存在密切关系，尤其是生后前3d循环系统处于过渡期。轻度低血压和血压正常的超低出生体重儿所测得的脑血流量基本相似。目前缺乏可接受的血压参考范围的具体数据，但大多数医生认为应将平均动脉压维持在大于相应胎龄的水平。将临床检查和超声心动图检查相结合能更准确地评估循环血流量，明确低血压是否会影响组织灌注，从而帮助临床医生判断是否需要治疗低血压。RDS患儿循环血流量不足和低血压可能与血容量不足、严重的左向右导管分流或心房分流，或心功能不全有关。明确病因可以提示临床医生最合适的治疗方式。延迟脐带钳夹可以减少早期发生低血容量。生理盐水静脉快速滴注扩容目前已受到质疑，因为用来扩容的生理盐水会迅速分布到血管外间隙，可能会增加肺水肿的发生。当超声心动图确定患儿存在血容量不足或病因不明时，可以考虑使用10-20ml/kg生理盐水进行扩容，而不使用胶体。
多巴胺治疗早产儿低血压改善短期预后的效果优于多巴酚丁胺，但心功能不全合并循环血流量不足时应选择多巴酚丁胺。如果常规治疗无效，可以使用氢化可的松治疗低血压。未来更多的研究将致力于确定新生儿低血压需要治疗的阈值以及低血压治疗对患儿的长期预后有何影响。米力农无法改善这类患儿的组织灌注。可用于稳定新生儿血压的药物如表3（点击图片放大查看）所示。
维持适当的血液血红蛋白水平同样十分重要。延迟脐带钳夹可以改善患儿早期红细胞压积。最近有学者发表了所有血液学正常指标，这些指标都是从大量数据中计算得出的。PINT试验显示超低体重儿目标血红蛋白值降低10-20g/L可以减少输血需求且不影响短期预后，但存在远期认知发育差异，这使我们对限制性血红蛋白方案产生质疑和担忧，还需进一步研究。
极早早产儿RDS可能伴有PDA。何时是治疗PDA的最佳时机，目前无法根据有力证据给出建议，但当患儿存在组织灌注不良、严重的左向右分流或脱机困难时，应考虑给予环氧合酶抑制剂治疗。预防性消炎痛治疗可以减少PDA和脑室内出血的发生，但不能改善患儿的远期预后。消炎痛和布洛芬的效果相同，但布洛芬不良反应较小。口服布洛芬用于关闭PDA同样有效。研究发现结扎手术可能与远期不良预后有关，但目前还不清楚是由手术直接导致还是与等待手术期间的并发症有关，有待进一步研究。
推荐：
1．如果确定存在组织灌注不良，应积极治疗低血压(C)。
2．血红蛋白水平应维持在正常范围(D)。推荐接受呼吸支持治疗患儿的血红蛋白阈值在生后第1周为g/L，第2周为g/L，之后为90g/L。
3．消炎痛和布洛芬治疗PDA效果相同，但布洛芬较少引起一过性肾功能衰竭和NEC(A)。
十、其他注意事项
RDS主要是一种早产儿疾病，但也可发生在近足月或足月新生儿。任何新生儿出现早期呼吸窘迫时都应考虑RDS可能，并考虑肺表面活性物质治疗。少数RDS患儿可能存在遗传性疾病如表面活性蛋白B或ABCA3缺乏症，这类疾病治疗困难，不在本指南范围内。
肺表面活性物质还可用于治疗RDS以外的情况。RDS早产儿偶尔会发生严重肺出血，尤其伴有严重PDA时，肺表面活性物质治疗可以改善这类患儿的氧合情况，但尚无良好的随机研究支持这一点。肺表面活性物质还能改善先天性肺炎患儿的氧合情况，但起效较慢，所需剂量较大，目前尚无该方面的随机对照试验。肺表面活性物质还可用于治疗BPD患儿，能快速改善氧合，但疗效不持久。
与足月儿相反，几项大型随机对照试验对吸入一氧化氮治疗早产儿呼吸窘迫、缺氧性呼吸衰竭和早期BPD进行研究，发现吸入一氧化氮并不能明显改善早产儿存活率和BPD发生率。目前并不推荐使用吸人一氧化氮预防早产儿BPD，还有待进一步的研究。
推荐：
1．妊娠39周前不应对低危产妇进行选择性剖宫产(B)。
2．吸入一氧化氮治疗早产儿RDS无明显效果(A)。
3．肺表面活性物质可用于改善肺出血患儿的氧合，但可能不能改善远期预后(C)。
4．肺表面活性物质治疗BPD患儿只有短期效果，因此并不推荐(C)。
十一、总结
专家们经过详细讨论后给出了一系列推荐，涉及产前预防、产房复苏稳定、呼吸支持和肺表面活性物质治疗及支持治疗等各个方面，这些推荐在表4（点击图片放大查看）中进行了总结。这些推荐基于大量的研究数据，数据来自于截止到年底为止的临床试验、系统综述和经验。3年后即年会再次进行更新。
来源：SweetD等，中华儿科杂志年10月第52卷第10期
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